美國臨床階段生物制藥公司(Aligos Therapeutics)研發的一種臨床前新型免疫療法在2023年第32屆亞太肝臟研究協會年會(APASL)上公布更多發現階段數據。
乙肝在研新藥ALG-093702，可優先顯著進入肝臟，減輕肝外靶向毒性
研究人員認為，PD-1/PD-L1免疫檢查點途徑已成為逆轉慢性乙肝(CHB)免疫耐受的一個有吸引力的靶點。然而，由于與抗體相關的系統性免疫不良事件，與癌癥患者相比，在臨床試驗中對慢乙肝受試者使用PD-1/PD-L1抗體的劑量較低。在今年亞肝會上，以題為：發現用于治療慢性乙型肝炎和肝癌的肝臟靶向PD-L1小分子抑制劑，報告了一種靶向肝臟的PD-L1小分子抑制的發現，它能優先和顯著地進入肝臟，從而可能減輕肝外靶向相關毒性。
使用AlphaLISA技術評估PD-1/PD-L1的生化作用和PD-L1的二聚化。使用表達PD-1的Jurkat NFAT-熒光素酶T細胞和表達PD-L1的CHO細胞的共培養試驗來測量細胞活性。使用來自HBV感染患者的PBMCs進行HBV特異性T細胞激活試驗。在C57BL/6小鼠中進行了藥代動力學研究。使用MC38人源化-PD-L1皮下小鼠模型或肝轉移小鼠模型評估體內PD-L1靶點占有率和腫瘤生長抑制情況。
Aligos PD-L1抑制劑對PD-L1細胞表面表達的影響
將表達PD-L1的CHO細胞在PD-L1抑制劑存在下培養24小時。分別使用MIH1和Abcam 28.8抗PDL1抗體，通過FACs評估PD-L1靶點接合和PD-L1表面表達。
A. 細胞的PD-L1靶點占有率，使用與PD-L1抑制劑競爭的MIH1 PD-L1抗體進行FACS檢測;B. 細胞表面PD-L1減少，使用Abcam 28.8 PD-L1抗體進行FACS，該抗體不能與PD-L1抑制劑競爭。
C57BL/6小鼠體內Aligos PDL1抑制劑的平均血漿和組織濃度
A. 單次口服ALG-093702原藥后的小鼠PK參數。B. 小鼠在服用原藥后2小時的ALG-093702的組織分布情況。
ALG-093702在人源化PDL1 MC38皮下腫瘤中的體內PD-L1靶點占有率和抗腫瘤活性
將hu-PD-L1 MC38細胞植入皮下，并向小鼠投以載體或指定化合物。A. 用FACs測量用藥后24小時的目標占有率。B. 通過測量腫瘤體積來評估ALG-093702的抗腫瘤活性。
ALG-093702在人源化PDL1 MC38皮下腫瘤和人源化PDL1 MC38肝轉移中的體內PD-L1靶點占用情況
A.hu-PDL1 MC38細胞被皮下植入，小鼠服用載體或指示化合物，在給藥6小時后通過FACs測量占用率。B. 將hu-PDL1 MC38細胞在脾臟內注射以產生肝轉移，用FACs在用藥后6小時測量靶點占有率。
ALG-093702的體外HBV特異性T細胞活性
在來自HBV感染患者的PBMCs中進行HBV特異性T細胞激活試驗，并通過ELISA測量IFNγ釋放來評估。
研究結果表明，發現了一種靶向肝臟的PD-L1小分子抑制劑ALG-093702，與PD-L1抗體相比，其阻斷PD-1/PD-L1的作用機制不同。該化合物阻斷了PD-1/PD-L1的相互作用，同時也減少了細胞表面的PD-L1。ALG-093702的體內和體外效力與一種PD-L1抗體藥物德瓦魯單抗(durvalumab)相似。這些數據表明，ALG-093702有可能減輕免疫相關的系統性毒性，并有可能用于治療慢性乙肝、肝細胞癌(HCC)和肝轉移患者。
小番健康結語：這是Aligos公司研發的一種臨床前發現階段PD-L1小分子抑制動物實驗最新數據，已在剛剛進行的亞肝會上公布。
